合作伙伴文章|表观时钟分析助力发现全新的衰老标志物——tRNA损伤

随着全球人口老龄化加剧，如何延长“健康寿命”而非仅仅延长寿命，已成为生命科学领域的核心课题。近日，艾斯基因合作伙伴澳门科技大学姜志宏教授团队发表了一项重磅研究（Targeted intervention of senescence induced by a 5’half fragment of tRNA^Sec(NCA)with antisense oligonucleotide extends healthspan and lifespan in mice），首次揭示tRNA损伤是一种全新的衰老标志物，并成功开发出靶向tRNA损伤片段的反义寡核苷酸（ASO）疗法，使用RRBS开展甲基化测序并进行衰老时钟分析（测序及分析均由艾斯基因提供），发现在自然衰老小鼠中实现了中位寿命延长100%的惊人效果。

 

研究背景：tRNA——被忽视的衰老“暗物质”

tRNA（转运核糖核酸）是蛋白质合成的核心“适配器”。近年研究发现，tRNA不仅在翻译中起作用，其本身也会随年龄增长发生损伤和碎片化。然而，tRNA损伤是否是衰老的驱动因素，而非仅仅是伴随现象，此前并不清楚。

姜志宏教授团队长期专注于tRNA化学生物学与中药小核酸新药研究，是该领域的国际先行者。在这项研究中，团队利用多组学LC-MS技术，对成年（6月龄）和老年（20月龄）小鼠肾脏中的tRNA和蛋白质进行了全面分析。

 

核心发现一：tRNA[Sec(NCA)]是衰老中受损最严重的tRNA

研究发现，在自然衰老小鼠的肾脏中，tRNA[Sec(NCA)]是受损最严重的tRNA种类，其含量下降了约70%。

核心发现二：tRNA损伤产生促衰老的毒性片段

更关键的是，损伤的tRNA[Sec(NCA)]在第34位点被切割，产生了一个5'-tRNA[Sec(NCA)] half片段，且该片段随年龄增长不断积累。

机制上，这个片段会与Toll样受体7（TLR7）结合并激活它，触发先天免疫反应，释放炎症因子，最终促进细胞衰老。

更值得关注的是，该片段在小鼠和人类中的序列完全相同。团队分析了69名健康志愿者（20-70岁）白细胞中的该片段水平，结果显示它随年龄增长显著增加，60-70岁年龄组显著高于20-30岁年龄组。这表明该片段有望成为跨物种的衰老生物标志物。

 

突破性干预：ASO靶向疗法让小鼠寿命翻倍

基于上述发现，团队设计了一种反义寡核苷酸（ASO）来靶向这个有害的tRNA片段。

在自然衰老小鼠模型（从16月龄开始，每两周给药一次直至死亡）中：

显著改善衰老标志物：P16、P21等衰老标志物明显下降

延长端粒长度

延长健康寿命和总寿命：在2.5 mg/kg剂量下，小鼠中位寿命延长了100%

 

此外，ASO-5'-tRNA[Sec(NCA)] half还能通过RNAi通路直接靶向下调BCAT1基因表达，从另一条途径干预衰老进程。

 

研究意义

这项研究的突破性在于：

首次将tRNA损伤确立为全新的衰老标志物

首次证明靶向tRNA损伤产物是一种有效的衰老干预策略

为开发抗衰老药物提供了全新的靶点和思路

 

关于艾斯基因

我们专注于甲基化及各类表观组学技术服务，其中“表观时钟分析” 是我们的特色板块：

覆盖人及多种哺乳动物

支持血液及泛组织样本

已积累几十种衰老时钟模型可供选用

不论您是做衰老机制研究，还是开发健康评估工具，我们都可提供从实验设计到数据分析的完整支持。